Labordiagnostik in unserer Praxis

Gene und ihre Varianten

Genetischer Entzündungsgrad – die individuelle Entzündungsbereitschaft besser verstehen

Die genetisch mitbestimmte Neigung zu stärkeren oder länger anhaltenden Entzündungsreaktionen kann mithilfe des sogenannten genetischen Entzündungsgrades differenzierter untersucht werden. Dabei werden insbesondere genetische Varianten in den proinflammatorischen Signalwegen von IL-1A, IL-1B und TNF-α sowie in der körpereigenen entzündungshemmenden Gegenregulation über IL-1RN betrachtet.

Aus dem Zusammenspiel dieser Faktoren ergibt sich eine Einordnung in unterschiedliche Grade und Subtypen. Diese kann Hinweise darauf geben, ob der Organismus auf Infektionen, operative Eingriffe, Fremdmaterialien, Umweltbelastungen oder andere Entzündungsreize eher normal, mäßig oder besonders ausgeprägt reagiert und wie wirksam die natürliche Gegenregulation funktioniert. Ein höherer genetischer Entzündungsgrad bedeutet dabei nicht automatisch, dass bereits eine Erkrankung vorliegt. Er beschreibt vielmehr eine individuelle Veranlagung, die im Zusammenspiel mit weiteren Belastungsfaktoren klinisch relevant werden kann.

Bei entsprechender medizinischer Fragestellung kann ergänzend ein TNF-α-Hemmtest durchgeführt werden. Dieser kann im individuellen Laboransatz Hinweise darauf geben, welche entzündungshemmenden oder regulierenden Substanzen eine Wirkung auf die TNF-α-Aktivität zeigen und für ein weiterführendes Behandlungskonzept berücksichtigt werden könnten.

Auf dieser Grundlage lassen sich diagnostische und therapeutische Maßnahmen gezielter ausrichten. Ziel ist es, eine übermäßige oder chronisch fortbestehende Entzündungsaktivität frühzeitig zu erkennen, die körpereigene Regulation zu unterstützen und mögliche chronisch inflammatorische oder autoimmune Folgeprozesse nach Möglichkeit zu begrenzen.

GENETISCHER EG-VORDER & RÜCKSEITE

Die Genetik der Entgiftung – Toxikogenetik

Die Verarbeitung und Ausscheidung von Umweltstoffen, Medikamenten und körpereigenen Stoffwechselprodukten ist kein einzelner Vorgang, sondern das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels zahlreicher Enzym-, Transport-, Schutz- und Reparatursysteme. Ein Teil dieser Systeme ist genetisch mitbestimmt. Genetische Varianten können dazu beitragen, dass einzelne Stoffwechselwege schneller, langsamer oder in ihrer Kapazität verändert arbeiten.

Der häufig verwendete Begriff „Entgiftung“ ist dabei eine vereinfachte Bezeichnung. Biochemisch geht es unter anderem um die Aufnahme und Umwandlung von Substanzen, deren Biotransformation in Phase I, die Konjugation in Phase II, antioxidative Schutzsysteme, Methylierungsprozesse, die Reparatur möglicher Zell- und DNA-Schäden sowie schließlich Transport und Ausscheidung.

Im med³ arbeiten wir mit verschiedenen spezialisierten genetischen Laboratorien und unterschiedlichen genetischen Panels. Welche Gene untersucht werden, richtet sich nach der jeweiligen medizinischen Fragestellung. Es gibt daher nicht das eine feststehende „Entgiftungspanel“. Die im Folgenden genannten Gene und Enzymsysteme sind typische Beispiele für Bereiche, die im Rahmen einer erweiterten umwelt- und stoffwechselmedizinischen Genetik untersucht werden können.

Phase I – Aktivierung und Biotransformation

Die sogenannte Phase I umfasst vor allem Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysereaktionen. Eine zentrale Rolle spielen dabei die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems. Sie verstoffwechseln zahlreiche Medikamente, Umweltchemikalien und körpereigene Substanzen.

Zu den je nach Labor und Fragestellung untersuchten Genen können beispielsweise CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6 sowie weitere CYP-Gene gehören. Die einzelnen Enzyme besitzen unterschiedliche Substratspektren und sind in unterschiedlichem Ausmaß in Leber und anderen Geweben aktiv.

CYP1A1 ist unter anderem an der Biotransformation verschiedener polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe und anderer Xenobiotika beteiligt. CYP1A2 spielt insbesondere in der Leber eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung zahlreicher Arzneimittel und weiterer Substanzen. CYP2B6 ist ebenfalls am Medikamenten- und Xenobiotikastoffwechsel beteiligt. Die Aktivität solcher Enzyme wird nicht nur genetisch beeinflusst, sondern kann zusätzlich durch Medikamente, Ernährung, Rauchen, Umweltfaktoren und andere Substanzen induziert oder gehemmt werden.

Das Dilemma zwischen Phase I und Phase II

Genau an der Schnittstelle zwischen Phase I und Phase II liegt ein wichtiger umweltmedizinischer Zusammenhang.

Phase I bedeutet nicht automatisch „Entgiftung“ im Sinne einer unmittelbaren Neutralisierung. Bei der enzymatischen Umwandlung können aus einem Ausgangsstoff zunächst reaktivere Zwischenprodukte entstehen. Manche dieser Metaboliten sind biologisch aktiver oder chemisch reaktionsfreudiger als ihre Ausgangssubstanz.

Diese Zwischenprodukte müssen anschließend durch weitere Enzymsysteme verarbeitet, konjugiert, abgepuffert und ausgeschieden werden. Ist die Bildung reaktiver Metaboliten relativ schnell, während die nachgeschalteten Konjugations- und Schutzsysteme weniger leistungsfähig sind, kann theoretisch ein ungünstiges Ungleichgewicht entstehen.

Umgekehrt ist auch eine langsamere Phase I nicht grundsätzlich „schlecht“, da hierdurch bestimmte Ausgangssubstanzen länger im Organismus verbleiben können. Schnell oder langsam bedeutet daher für sich genommen weder günstig noch ungünstig. Entscheidend sind der jeweilige Stoff, die tatsächliche Exposition und das Zusammenspiel der verschiedenen Stoffwechselwege.

Genau darin liegt das eigentliche Dilemma der Entgiftungsgenetik: Nicht ein einzelnes Gen entscheidet über eine vermeintlich „gute“ oder „schlechte“ Entgiftung, sondern das Verhältnis zahlreicher hintereinander und parallel arbeitender Systeme.

Phase II – Konjugation und Vorbereitung der Ausscheidung

In der Phase II werden viele Substanzen oder zuvor entstandene Phase-I-Metaboliten durch Konjugationsreaktionen weiterverarbeitet. Hierzu gehören unter anderem Glutathionkonjugation, Sulfatierung, Glucuronidierung, Acetylierung, Methylierung und verschiedene Aminosäurekonjugationen.

Durch diese Reaktionen verändern sich die chemischen Eigenschaften der betreffenden Moleküle. Häufig werden sie dadurch besser transportierbar und können anschließend über Galle, Darm oder Niere ausgeschieden werden. Allerdings gilt auch hier: Nicht jede Phase-II-Reaktion ist bei jedem Substrat automatisch eine reine Inaktivierungsreaktion. Die Biochemie ist substratabhängig und wesentlich komplexer als das einfache Schema „Phase I schlecht – Phase II gut“.

GSTM1, GSTM3, GSTT1 und GSTP1 – das Glutathionsystem

Ein besonders wichtiger Teil der Phase II sind die Glutathion-S-Transferasen. Zu dieser großen Enzymfamilie gehören beispielsweise GSTM1, GSTM3, GSTT1 und GSTP1.

Glutathion-S-Transferasen koppeln Glutathion an zahlreiche elektrophile Verbindungen und sind dadurch an der Verarbeitung von Fremdstoffen, Arzneimitteln, Umweltchemikalien sowie körpereigenen Produkten oxidativer Prozesse beteiligt. Gleichzeitig stellen sie eine Verbindung zwischen klassischer Biotransformation und zellulärem Schutz vor oxidativen beziehungsweise elektrophilen Belastungen dar.

Bei einigen GST-Genen können neben einzelnen Varianten auch Deletionen oder Unterschiede in der Genkopienzahl vorkommen. Dadurch können bestimmte enzymatische Teilwege fehlen oder in unterschiedlicher Aktivität zur Verfügung stehen. Ein solcher Befund bedeutet jedoch nicht, dass der gesamte Organismus „nicht entgiften kann“. Andere Enzyme besitzen teilweise überlappende Funktionen, und die tatsächliche Stoffwechselkapazität hängt von zahlreichen weiteren Faktoren ab.

Gerade deshalb betrachten wir GST-Befunde nicht isoliert, sondern möglichst im Zusammenhang mit weiteren Phase-I- und Phase-II-Enzymen, dem Glutathionstoffwechsel, oxidativem Stress und der tatsächlichen Expositionssituation.

SULT1A1 – Sulfatierung

Sulfotransferasen übertragen Sulfatgruppen auf zahlreiche körperfremde und körpereigene Moleküle. SULT1A1 gehört zu den häufig untersuchten Enzymen dieses Stoffwechselweges.

Das Enzym ist unter anderem am Stoffwechsel phenolischer Verbindungen, verschiedener Xenobiotika, Hormone und weiterer biologisch aktiver Moleküle beteiligt. Auch hier können genetische Unterschiede die Aktivität des Enzyms beeinflussen.

Die Sulfatierung ist damit ein weiterer wichtiger Baustein der Phase-II-Biotransformation. Gleichzeitig zeigt gerade dieses System, warum vereinfachende Aussagen problematisch sind: Abhängig vom jeweiligen Substrat kann eine Sulfatierung sowohl der weiteren Ausscheidung dienen als auch einen biologisch aktiven Metaboliten hervorbringen.

NAT2 – Acetylierung

NAT2 kodiert die N-Acetyltransferase 2 und ist an der Verarbeitung verschiedener aromatischer Amine, Hydrazine, Arzneistoffe und weiterer chemischer Verbindungen beteiligt.

Aufgrund genetischer Unterschiede können Menschen hinsichtlich bestimmter NAT2-abhängiger Stoffwechselvorgänge vereinfacht als langsamere, intermediäre oder schnellere Acetylierer eingeordnet werden. Diese Einteilung besitzt insbesondere in der Pharmakogenetik Bedeutung.

Auch hier ist ein schneller Stoffwechsel nicht grundsätzlich günstiger als ein langsamer. NAT2 kann – abhängig von der jeweiligen Substanz – sowohl an Inaktivierungs- als auch an Aktivierungsreaktionen beteiligt sein. Die klinische Bedeutung muss deshalb immer substratbezogen interpretiert werden.

MTHFR – Folatstoffwechsel, Homocystein und Methylierung

MTHFR gehört streng genommen nicht zu den klassischen Phase-I- oder Phase-II-Entgiftungsenzymen. Das Gen ist dennoch häufig Bestandteil erweiterter Stoffwechsel- und Umweltmedizin-Panels, weil es eine wichtige Schnittstelle des Folat- und Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels darstellt.

Das MTHFR-Enzym ist an der Bildung von 5-Methyltetrahydrofolat beteiligt. Dieses wird für die Remethylierung von Homocystein zu Methionin benötigt. Dadurch besteht eine enge Verbindung zum Methioninzyklus und zur Bereitstellung von Methylgruppen für zahlreiche biologische Reaktionen.

Methylierung ist unter anderem für DNA- und Genregulation, Neurotransmitterstoffwechsel, Phospholipidstoffwechsel und zahlreiche enzymatische Reaktionen bedeutsam. MTHFR sollte dennoch nicht mit der gesamten „Methylierungsfähigkeit“ des Organismus gleichgesetzt werden. Es handelt sich um einen wichtigen Knotenpunkt innerhalb eines wesentlich größeren Stoffwechselnetzwerkes.

Für eine sinnvolle Interpretation können deshalb zusätzlich funktionelle Laborparameter wie Homocystein, Folat, Vitamin B12 und weitere Cofaktoren von Bedeutung sein.

COMT – Catecholamine, Catechol-Östrogene und Methylgruppen

COMT kodiert die Catechol-O-Methyltransferase. Dieses Enzym überträgt eine Methylgruppe aus S-Adenosylmethionin auf sogenannte Catecholstrukturen.

Zu den physiologisch wichtigen Substraten gehören unter anderem Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Darüber hinaus ist COMT am Stoffwechsel von Catechol-Östrogenen und weiteren Catechol-Verbindungen beteiligt.

Damit verbindet COMT mehrere für die funktionelle Medizin interessante Bereiche: Neurotransmitterstoffwechsel, Stressregulation, hormonellen Stoffwechsel und Methylierungsbiochemie.

Auch bei COMT bestimmt der Genotyp allein nicht die tatsächliche aktuelle Enzymleistung. Verfügbarkeit von Methylgruppen, Stoffwechselsituation, hormonelle Faktoren sowie weitere regulatorische Einflüsse wirken mit.

SOD2 – mitochondrialer Schutz vor oxidativem Stress

SOD2 ist kein klassisches „Entgiftungsgen“ der Phase I oder II, sondern gehört zu den wichtigsten mitochondrialen Schutzsystemen gegen oxidativen Stress.

Bei der mitochondrialen Energiegewinnung entstehen physiologischerweise reaktive Sauerstoffverbindungen. SOD2 kodiert die mitochondriale Mangan-Superoxiddismutase, welche Superoxidradikale in Wasserstoffperoxid und Sauerstoff umwandelt.

Damit bildet SOD2 eine wichtige erste Verteidigungslinie gegen oxidativen Stress innerhalb der Mitochondrien. Das entstandene Wasserstoffperoxid muss anschließend durch weitere antioxidative Systeme wie Glutathionperoxidasen und Katalase weiterverarbeitet werden.

Auch hier zeigt sich erneut das Prinzip der Stoffwechselketten: Die Betrachtung eines einzelnen Enzyms reicht häufig nicht aus. Entscheidend ist, ob die vor- und nachgeschalteten Systeme miteinander Schritt halten können.

OGG1 – Reparatur oxidativer DNA-Schäden

OGG1 erweitert die Betrachtung noch um eine weitere Ebene. Hier geht es nicht primär um die Verarbeitung eines Umweltstoffes, sondern um die Reparatur möglicher biologischer Folgen oxidativer Belastungen.

Reaktive Sauerstoffverbindungen können Bestandteile der DNA oxidativ verändern. Eine typische oxidative DNA-Läsion ist 8-Oxoguanin. Das durch OGG1 kodierte Enzym erkennt und entfernt diese geschädigte Base und leitet damit einen Reparaturprozess der sogenannten Basenexzisionsreparatur ein.

OGG1 steht damit gewissermaßen am anderen Ende der Kette: Während Phase-I- und Phase-II-Enzyme Stoffe verarbeiten und antioxidative Systeme reaktive Sauerstoffverbindungen begrenzen sollen, gehört OGG1 zu den Reparaturmechanismen, die bereits entstandene oxidative DNA-Veränderungen korrigieren.

Gerade in einer erweiterten umweltmedizinischen Betrachtung kann es deshalb sinnvoll sein, nicht ausschließlich klassische Entgiftungsenzyme zu betrachten, sondern auch genetische Systeme der antioxidativen Abwehr und Zellreparatur einzubeziehen.

APOE – Lipidstoffwechsel und erweiterter metabolischer Kontext

APOE wird in einigen erweiterten genetischen Panels ebenfalls untersucht, gehört jedoch nicht zu den klassischen Entgiftungsgenen.

Apolipoprotein E spielt eine zentrale Rolle beim Transport und Stoffwechsel von Lipiden und Lipoproteinen. Je nach Fragestellung kann die genetische APOE-Konstellation zusätzliche Informationen über den individuellen Lipid- und Stoffwechselkontext liefern.

APOE sollte deshalb innerhalb einer Entgiftungsgenetik nicht als klassisches Phase-I- oder Phase-II-Enzym dargestellt werden, sondern als ergänzender genetischer Marker, dessen Bedeutung sich aus der jeweiligen medizinischen Fragestellung ergibt.

Weitere genetische Systeme

Je tiefer die Fragestellung geht, desto umfangreicher können genetische Untersuchungen werden. Je nach Labor können neben den genannten Beispielen weitere Cytochrom-P450-Enzyme, Glutathion-S-Transferasen, Enzyme der Glucuronidierung, Sulfatierung und Acetylierung, Redox- und antioxidative Systeme, Methylierungswege, DNA-Reparaturenzyme sowie Transportproteine untersucht werden.

Welche Kombination sinnvoll ist, hängt davon ab, welche Frage beantwortet werden soll. Deshalb verwenden wir im med³ bewusst unterschiedliche genetische Laboratorien und Panels und wählen die Untersuchung entsprechend der jeweiligen medizinischen Situation aus.

Genetik ist Veranlagung – nicht automatisch Funktion

Ein wichtiger Punkt bei jeder genetischen Untersuchung ist die Unterscheidung zwischen Genotyp und tatsächlicher Funktion.

Die DNA zeigt eine grundsätzlich vorhandene genetische Ausstattung. Sie zeigt jedoch nicht automatisch, wie stark ein bestimmtes Enzym zu einem bestimmten Zeitpunkt tatsächlich arbeitet. Enzymaktivitäten werden zusätzlich durch Epigenetik, Alter, Ernährung, Mikronährstoffe, Medikamente, Hormone, Entzündungen, Rauchen, Umweltbelastungen, Leber- und Nierenfunktion sowie zahlreiche weitere regulatorische Einflüsse bestimmt.

Ein genetischer Befund kann deshalb eine erhöhte oder verminderte Stoffwechselneigung anzeigen, ersetzt aber weder eine aktuelle Belastungsdiagnostik noch funktionelle Laboruntersuchungen.

Gerade diese Unterscheidung ist für uns wesentlich: Wir behandeln keinen einzelnen genetischen Polymorphismus. Wir versuchen zu verstehen, welche Bedeutung eine genetische Konstellation innerhalb des gesamten biologischen Systems tatsächlich besitzt.

Bedeutung in der Umweltmedizin

Besonders interessant wird die Toxikogenetik dann, wenn eine genetisch mitbestimmte Stoffwechselkonstellation auf eine relevante tatsächliche Belastung trifft.

Ein Mensch kann genetische Varianten bestimmter Entgiftungs- oder Schutzsysteme tragen und sein Leben lang klinisch völlig unauffällig bleiben. Treffen jedoch mehrere ungünstige Faktoren zusammen – beispielsweise hohe oder langjährige Expositionen, eingeschränkte Konjugationswege, hoher oxidativer Stress, Mikronährstoffmängel, chronische Entzündungen oder zusätzliche Regulationsstörungen – kann die individuelle Belastungsgrenze möglicherweise früher erreicht werden.

Bei komplexen umweltmedizinischen Erkrankungsbildern, MCS oder einem TILT-Modell kann die Genetik deshalb einen Teil der individuellen Vulnerabilität erklären. Sie stellt jedoch weder allein die Diagnose noch erklärt sie für sich genommen die gesamte Erkrankung.

Der entscheidende Punkt: das Zusammenspiel verstehen

Die frühere Vorstellung, die Entgiftungsleistung eines Menschen anhand eines einzigen GST-Gens oder einer einfachen Prozentrechnung bestimmen zu können, greift aus heutiger Sicht zu kurz.

Entscheidend ist die gesamte Kette:

Aufnahme und Exposition → Phase-I-Biotransformation → mögliche Bildung reaktiver Zwischenprodukte → Phase-II-Konjugation → antioxidative Abwehr → Transport und Ausscheidung → Reparatur möglicherweise entstandener Zell- und DNA-Schäden.

Genetische Untersuchungen können helfen, innerhalb dieser Kette mögliche Schwachstellen, Besonderheiten oder Kompensationsmöglichkeiten zu erkennen. Je komplexer die Krankheits- oder Belastungssituation ist, desto wichtiger wird die gemeinsame Betrachtung mit Umwelt- und Schadstoffdiagnostik, Mikronährstoffen, oxidativem Stress, mitochondrialer Funktion, Entzündungsparametern, Leber- und Nierenfunktion sowie der ausführlichen klinischen Anamnese.

Im med³ verstehen wir die Entgiftungsgenetik deshalb nicht als starres Testsystem, sondern als einen möglichen Baustein einer tiefergehenden funktionellen und umweltmedizinischen Diagnostik. Ihr besonderer Wert liegt darin, biologische Zusammenhänge verständlicher zu machen und bei entsprechender Fragestellung gezielter entscheiden zu können, welche weiterführende Diagnostik sinnvoll ist und welche Regulations- und Stoffwechselwege besondere Aufmerksamkeit benötigen.

HLA-Typisierung bei Spätborreliose

Es existiert eine Vielzahl genetisch unterschiedlicher HLA-Typen, die mit Unterschieden in der individuellen Immunantwort auf Borrelien sowie möglicherweise auch mit einem unterschiedlichen Ansprechen auf eine antibiotische Therapie assoziiert sein können. Dabei zeigen sich unter anderem Unterschiede in der Ausbildung Borrelien-spezifischer Antikörper – von einer verminderten Seroreaktivität bis hin zu ausgeprägten Antikörperantworten.

Eine zusammenfassende Übersicht bisher beschriebener HLA-Assoziationen zeigt unter anderem:

• Mit antibiotikatherapierefraktären beziehungsweise persistierenden Verläufen der Lyme-Borreliose wurden insbesondere DR1 (DRB101:01), DR2 (DRB115:01) und DR4 (DRB1*04:01, *04:02) in Verbindung gebracht.
• Bei Patienten mit nachgewiesener Borrelieninfektion, jedoch verminderter Bildung Borrelien-spezifischer Antikörper, wurden insbesondere verschiedene DR1-Allele beschrieben, darunter DRB1*01:01, *01:02, *01:04 und *01:05.

Die HLA-Typisierung kann damit bei ausgewählten Fragestellungen einen ergänzenden Baustein der spezialisierten genetischen und immunologischen Diagnostik darstellen. Die Interpretation erfolgt stets im Zusammenhang mit Klinik, Infektionsdiagnostik und individueller Krankheitsgeschichte.